La SMA est une maladie monogénique, c’est-à-dire une maladie causée par une anomalie génétique unique. On sait actuellement que le type de maladie génétique de la SMA est autosomique récessif (AR).

Le gène responsable de la SMA est le gène du motoneurone de survie (SMN) situé en 5q13, une région avec une structure complexe, des séquences répétitives et de nombreux groupes de pseudogènes, qui sont sujets à la suppression et à la conversion de gènes. Les copies télomériques et centromériques du gène sont presque identiques et codent pour la même protéine. Cependant, les mutations du gène, la copie télomérique, sont associées à l'amyotrophie spinale et les mutations de la copie centromérique ne provoquent pas de maladie. La copie centromérique peut être un modificateur de maladies causées par des mutations dans la copie télomérique.

Le génome humain contient deux gènes SMN hautement homologues, à savoir le gène pathogène SMN1 de la SMA et le gène modificateur SMN2. Ces deux gènes sont disposés en tandem sur le chromosome. SMN1 est également appelé SMNT car il est proche du télomère, et SMN2 est également appelé SMNC car il est situé sur le centromère. Il n’y a que 5 sites nucléotidiques différents entre les deux gènes (et seulement 2 dans la région codante) et ils codent pour la même protéine. Environ 95 % des patients atteints de SMA sont causés par une délétion homozygote de l'exon 7 du gène SMN1, 3 % sont causés par des mutations hétérozygotes de l'allèle SMN1 et le reste est causé par d'autres mutations. SMN2 a également des fonctions similaires à celles de SMN1, mais ses produits de transcription sont généralement rapidement dégradés et seulement 10 à 20 % peuvent éventuellement devenir des protéines fonctionnelles des motoneurones. Par conséquent, si SMN1 est homozygote manquant, quel que soit le nombre de copies de SMN2, cela provoquera la maladie ; cependant, plus il y a de copies de SMN2, plus la dose de compensation relative est élevée et la condition sera relativement légère. La mutation de SMN2 à elle seule ne provoquera pas la maladie.