La AME es una enfermedad monogénica, es decir, una enfermedad causada por una anomalía de un solo gen. Actualmente se sabe que el patrón genético de la enfermedad de AME es autosómico recesivo (AR).

El gen causante de la AME es el gen de la neurona motora de supervivencia (SMN) ubicado en 5q13, una región con una estructura compleja, secuencias repetitivas y numerosos grupos de pseudogenes, que son propensos a la eliminación y conversión de genes. Las copias teloméricas y centroméricas del gen son casi idénticas y codifican la misma proteína; sin embargo, las mutaciones en el gen, la copia telomérica, están asociadas con la atrofia muscular espinal y las mutaciones en la copia centromérica no causan enfermedad. La copia centromérica puede ser un modificador de enfermedades causadas por mutaciones en la copia telomérica.

El genoma humano contiene dos genes SMN altamente homólogos, a saber, el gen patógeno SMN1 de la AME y el gen modificador SMN2. Estos dos genes están dispuestos en tándem en el cromosoma. SMN1 también se llama SMNT porque está cerca del telómero y SMN2 también se llama SMNC porque está ubicado en el centrómero. Sólo hay 5 sitios de nucleótidos diferentes entre los dos genes (y sólo 2 en la región codificante) y codifican la misma proteína. Aproximadamente el 95% de los pacientes con AME son causados ​​por una deleción homocigótica del exón 7 del gen SMN1, el 3% son causados ​​por mutaciones heterocigotas del alelo SMN1 y el resto son causados ​​por otras mutaciones. SMN2 también tiene funciones similares a SMN1, pero sus productos de transcripción generalmente se degradan rápidamente y solo entre el 10 y el 20% pueden convertirse eventualmente en proteínas de neuronas motoras funcionales. Por lo tanto, si falta SMN1 homocigoto, no importa cuán pequeño sea el número de copias de SMN2, causará la enfermedad; sin embargo, cuantas más copias de SMN2, mayor será la dosis de compensación relativa y la afección será relativamente leve. La mutación de SMN2 por sí sola no causará la enfermedad.