एसएमए एक मोनोजेनिक बीमारी है, यानी एकल जीन असामान्यता के कारण होने वाली बीमारी। वर्तमान में यह ज्ञात है कि एसएमए का आनुवंशिक रोग पैटर्न ऑटोसोमल रिसेसिव (एआर) है।

एसएमए के लिए प्रेरक जीन 5q13 पर स्थित सर्वाइवल मोटर न्यूरॉन (एसएमएन) जीन है, जो एक जटिल संरचना, दोहराव अनुक्रम और कई स्यूडोजीन क्लस्टर वाला क्षेत्र है, जो जीन विलोपन और रूपांतरण के लिए प्रवण है। जीन की टेलोमेरिक और सेंट्रोमेरिक प्रतियां लगभग समान होती हैं और एक ही प्रोटीन को एनकोड करती हैं, हालांकि, जीन में उत्परिवर्तन, टेलोमेरिक कॉपी, स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी से जुड़े होते हैं, और सेंट्रोमेरिक कॉपी में उत्परिवर्तन बीमारी का कारण नहीं बनते हैं। सेंट्रोमेरिक प्रतिलिपि टेलोमेरिक में उत्परिवर्तन के कारण होने वाली बीमारियों का संशोधक हो सकती है

मानव जीनोम में दो अत्यधिक समरूप एसएमएन जीन होते हैं, अर्थात् एसएमए के एसएमएन1 रोगजनक जीन और एसएमएन2 संशोधक जीन। ये दोनों जीन गुणसूत्र पर एक साथ व्यवस्थित होते हैं। SMN1 को SMNT भी कहा जाता है क्योंकि यह टेलोमेयर के करीब है, और SMN2 को SMNC भी कहा जाता है क्योंकि यह सेंट्रोमियर पर स्थित है। दोनों जीनों के बीच केवल 5 न्यूक्लियोटाइड साइटें भिन्न हैं (और कोडिंग क्षेत्र में केवल 2) और वे एक ही प्रोटीन को एन्कोड करते हैं। लगभग 95% एसएमए रोगी एसएमएन1 जीन के एक्सॉन 7 के समयुग्मजी विलोपन के कारण होते हैं, 3% एसएमएन1 एलील के विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के कारण होते हैं, और बाकी अन्य उत्परिवर्तन के कारण होते हैं। SMN2 में भी SMN1 के समान कार्य हैं, लेकिन इसके प्रतिलेखन उत्पाद आमतौर पर जल्दी से नष्ट हो जाते हैं, और केवल 10-20% ही अंततः कार्यात्मक मोटर न्यूरॉन प्रोटीन बन सकते हैं। इसलिए, यदि SMN1 समयुग्मक गायब है, तो इससे कोई फर्क नहीं पड़ता कि SMN2 प्रतियों की संख्या कितनी कम है, यह बीमारी का कारण बनेगी; हालाँकि, SMN2 की जितनी अधिक प्रतियां होंगी, सापेक्ष क्षतिपूर्ति खुराक उतनी ही अधिक होगी, और स्थिति अपेक्षाकृत हल्की होगी। अकेले SMN2 का उत्परिवर्तन बीमारी का कारण नहीं बनेगा।